核準日期:2016年12月13日

修訂日期:2020年12月01日

      2011年09月28日

      2021年05月（yuè）07日

      2023年02月28日

      2023年08月01日

腸道病毒71型滅活疫苗（Vero細胞）說明書

請仔細閱讀說明書並在醫師指導下使用

【藥品名稱】

通用名稱：腸道病毒71型滅活疫苗（Vero細胞）

商（shāng）品名稱（chēng）：武生依維樂

英文（wén）名稱：Enterovirus 71 Vaccine（Vero Cell），Inactivated

漢（hàn）語拚音：Changdao Bingdu71 Xing Miehuo Yimiao（Vero Xibao）

【成分和性狀】

本品係用腸（cháng）道病毒71型（EV71 AHFY087VP5株）接種非洲綠猴腎細胞（簡（jiǎn）稱Vero細胞），經培養、收獲病毒液、濃縮、純化、滅活病毒和（hé）氫氧化鋁吸附製成，為乳白色混懸液體，可（kě）因沉澱而分層（céng），易搖散。

主要成（chéng）分：滅活的EV71病毒。

輔料：氫氧化鋁、氯化鈉（nà）、磷酸（suān）氫二鈉（nà）、人血（xuè）白蛋白。

本品不含抑菌劑。

【接種對（duì）象】本疫苗適用於6月齡至71月齡EV71易感（gǎn）者。

【作用與用途】 接種本品可（kě）刺激機體產生（shēng）抗EV71的免疫力，用（yòng）於預防EV71感染所致的手足口病。但本品不能預防其他腸（cháng）道病毒（dú）（包括柯薩奇病毒A組16型等（děng））感染所致的手足口（kǒu）病。

【規格】每瓶（支）0.5ml，每1次人用劑量為0.5ml，含腸道病毒71型滅活疫苗中和抗體效價不低於3.0EU（EU代表中和（hé）抗體效價單位）。

【免疫程（chéng）序和劑量】

用法：本疫苗推薦肌肉注射，注射前須搖勻。注射部位為嬰兒的大腿前（qián）外側或兒童的上臂三角肌。

用量：基礎（chǔ）免疫程序為2劑次，間隔1個月。每次接種（zhǒng）劑量為0.5ml。

本品是否需要進行加強免疫暫未確定。

【不良反應（yīng）】

1．本品臨（lín）床試驗

本品在國內進行的係列（liè）臨床試（shì）驗受試（shì）者總數為13502人，其中（zhōng）關鍵性注冊研究的保護效力試驗（yàn）10245人，擴（kuò）大使用（yòng）人群試（shì）驗1597人，接種不同劑量本品共7424人。

按國際醫學科學組織委員會（huì）(CIOMS)推薦不良反應的發生率表（biǎo）示為：十分常見（≥10%)，常（cháng）見(1%～10%，含1%)，偶見(0.1%～1%，含0.1%)，罕見(0.01%～0.1%，含0.01%)，十分罕見(＜0.01%)。

按照本品臨床試驗方案，對接種後0~7天內不良反應進行如下描述：

全身不良反應：

十分常見：發熱（rè）

常見：腹瀉、食欲下降、煩躁（zào）、惡心嘔吐、疲倦乏力

偶（ǒu）見：咳（ké）嗽、頭痛、肌痛、蕁麻疹、過敏性皮炎、紅斑、皮疹、瘙癢症、斑丘疹、便秘、耳腫、超敏反應

局部不良反應（yīng）：

常見：硬結、紅斑、疼痛、腫脹（zhàng）、瘙（sào）癢

國內Ⅲ期臨床保護（hù）力試驗在10245名6-35月齡健康兒（ér）童中按0、28天免疫程序接種兩劑本品（320U）或安慰劑，安全性主動監測1年。本品和安慰劑接（jiē）種後0-7天總（zǒng）體不良反應發生（shēng）率分別為46.28%和43.92%，其中征集性全身不良反應發生率分別為40.73%和39.14%，症狀為發熱、腹瀉、食欲下降、煩躁（zào）、惡心嘔吐、疲倦乏（fá）力等，以（yǐ）發熱為主，呈一過性（xìng）；征集性局部不良反應發生率分別（bié）為11.06%和10.15%，症狀為接種部位硬結、紅斑（bān）、觸痛（tòng）、腫脹、瘙癢等，以1級（輕度（dù））為主，持續時間不（bú）超過3天，可自行緩解。本品和安慰劑組第1劑免後0-56天總體非征集性不良事件以1級為主，3級非征集性不良事（shì）件各症狀發生率均低於1%；嚴重程度達到3級以上的所（suǒ）有症狀均無組間差異。總體征集性不良反（fǎn）應/非（fēi）征集性不良事件均以首劑較高，未見（jiàn）隨接種劑次增加的趨勢。

2. 同類產品（pǐn）境內外臨床試驗

除上述不良反（fǎn）應外，在同類產品（pǐn）境內外臨床試（shì）驗（yàn）中還觀察到如下不良反應：

全身（shēn）不良反應：過敏性紫（zǐ）癜

3．本品上市後監測

本品上市後Ⅳ期臨床試（shì）驗及安全性監測還報告了以（yǐ）下不良事（shì）件，這些不良事件大多來自（zì）數量和特征難以確定的（de）人群的自發報告，因（yīn）此無法準確地估計（jì）其發生頻率或判定與本品接種之間的相關（guān）性。

皮膚及皮下組織類（lèi）疾病：過敏性皮炎、蕁麻疹、斑丘（qiū）疹、猩紅熱（rè）樣皮（pí）疹、過敏性紫癜、血管性水腫；

血液（yè）及淋巴係統疾病：血小板減（jiǎn）少性紫癜；

各類神經係統疾病（bìng）：熱性驚厥；

全身性疾病及給藥部位各種反應（yīng）：無（wú）菌性膿腫；

感染及侵染類疾病：膿腫。

如出現以上未提到的不適感覺，應及時與醫生取得聯係。

【禁忌】

下（xià）列情況嚴禁使用本品：

1. 已知對（duì）本品任何一種成分過敏者（zhě）。

2. 發（fā）熱、急性疾病期患（huàn）者及（jí）慢性疾病急性發作者（zhě）。

3. 嚴重慢性疾病禁用。

【注意事項】

1. 本品嚴禁血管內（nèi）注射。

2. 應備有腎上腺素等藥物（wù）和設備，以備偶有發生嚴重過敏反應時急救用。受種者在（zài）接種本品後應在現場觀察至少30分鍾。

3. 下（xià）列（liè）情況應慎重使用本品：

（1）患有血小板減少症或者出血性疾病者，肌肉注射本品（pǐn）可能會引起出血。

（2）正在接受免疫抑製治療或免疫功能缺陷的患者，接種本品產生的免疫（yì）反應可能會減弱。接種應（yīng）推遲（chí）到治療結（jié）束後或確保其得（dé）到（dào）了很好的保（bǎo）護。對慢性免疫（yì）功能缺陷的患者，即使基礎疾病可（kě）能會導（dǎo）致有限（xiàn）的免疫反（fǎn）應，也應推（tuī）薦接（jiē）種本品。

（3）未控製的癲癇患者和其他進行性神經係統（tǒng）疾病患者，如格林巴利綜合征等。

4. 同其他疫苗一樣，接種本品的人群不一定產生100%的保護效果。

5. 本品須置於兒（ér）童不可觸及處。

6. 使用時（shí）應充分搖勻（yún），如疫苗瓶有裂紋、標（biāo）簽不清或失效者、疫苗（miáo）瓶內有（yǒu）異物者均不得使用。

7. 開啟疫（yì）苗瓶和注射時，切勿使消毒劑接觸疫苗。

8. 本品嚴禁凍結。開啟後應立即使用。

9. 接種本品與注射人免疫球蛋白應至少間隔1個（gè）月以上（shàng），以免影響（xiǎng）免疫效果。

【藥物（wù）的相互作用】

1. 與其他疫苗同時接種（zhǒng）：目前尚無充分數據評（píng）價本品與（yǔ）其他疫苗同時接種的影響（xiǎng）。

2. 免疫抑製藥物：免疫抑製劑、化療藥（yào）物、抗代謝藥物、烷化劑、細胞毒（dú）素類藥物、皮質類固醇類藥物等，可（kě）能會降低機（jī）體對本品的免疫應答（dá）。

3. 正在接受治療的患者：對（duì）於正在使用（yòng）藥物的人群，為避免（miǎn）可能的藥物間相互作用，接（jiē）種本品前建議谘詢專業醫師。

【臨床試驗】

1. Ⅲ期關鍵性（xìng）注冊臨床試（shì）驗（yàn）

本品國內Ⅲ期關鍵性注冊臨床試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中（zhōng）心研究設計，評（píng）價了10245名6-35月齡健康兒童受試者基礎（chǔ）免疫在0天和28天接種本品（320U）2劑次的保護效力、安全（quán）性和免疫原性。

（1）保護（hù）效力（lì）試驗結（jié）果

本研究臨床主要終點為（wéi）接種（zhǒng）本品或（huò）安慰劑的受（shòu）試者在有效隨訪期（1年內（nèi））由EV71病毒（dú）感染引起的手足口病的發生率。病例判定標準：臨床手足（zú）口病診斷且（qiě）病原學檢測（以腸道病毒核酸檢測為主）陽性。所（suǒ）有病例均經過病原學結果複測和專家組進行病例確認。臨床試（shì）驗結果：FAS集（10226例）全程免疫本品1年內預防由EV71感染所致的任何程度手足口病的保護效力保守性估計為85.41%（95%CI：65.65%-93.81%）；PPS集（9846例）為84.26%（95%CI：62.77%-93.35%）。整體人（rén）群和各年齡段保護效力、發病密度和效果指數結果詳見下表1-4所示，其中（zhōng）發病密度及保護率（lǜ）采用Poisson回（huí）歸模型計算。

本研究未（wèi）觀（guān）察到本品對其他（tā）腸道病毒（如柯薩奇病毒A組16型）感染導致（zhì）的手足口（kǒu）病的保護。

表1. 全（quán）程免疫後1年（nián）內對手足（zú）口病（bìng）的預防保護效果（guǒ） （FAS集）

表2. 全（quán）程免疫後（hòu）1年內（nèi）預防EV71感染的手足口病的發病密度保守性估計

表3. 全程免疫（yì）後1年內預防（fáng）EV71感染的手（shǒu）足口病的效果指數（shù）

表4. 各年齡段全程免疫後1年內對EV71感染的手足口病的預防保護效果（FAS集）

本品還進行（háng）了接種第2年（nián）的臨床持續保護力觀察（試驗組觀察5051.78人年，安慰劑組觀察5098.39人年），估計疫苗預防EV71感（gǎn）染手（shǒu）足口病（bìng）的保護率為98.2%（95%CI: 91.9%-100.0%）。

（2）免疫原性及持久性研究（jiū）結果

本研究免（miǎn）疫原性觀察亞（yà）組進行了免後為期兩年的持久性（xìng）研究，評價接種（zhǒng）兩劑免疫後抗（kàng）EV71中和抗體陽（yáng）轉率（免前抗體陰性（xìng）易感者免後中和抗體≥1:8，免前抗體陽性（xìng）非易感者免後中和抗體4倍及以上增長）和抗（kàng）體（tǐ）幾何平均滴度值（GMT）。結果如表5所示。

表5. 免疫原性亞組人群全程免（miǎn）疫後不同時期抗體水平和陽轉率（PPS）^*

*中和抗體測定根據世界衛生組織標準方（fāng）法，由中國食品藥品檢定研究院采用RD細胞培養（yǎng）微量中和試驗（細胞病變（biàn）抑製法）於不同時間點完成檢測。免疫原（yuán）性（xìng）和免疫（yì）持久性數據集采用免前抗（kàng）EV71中和（hé）抗體陰性人群。

2. 擴大使用人群臨床試驗

本品國內擴大使用人群臨（lín）床試驗采用隨機、盲法、同類疫苗對照結合橋接試驗（yàn）設計，評價本品在36-71月齡兒童中（zhōng）的免疫原性和安全性。入組36-71月齡受試者1250例，按照1:1比例隨機分配接種兩劑本品或（huò）同類疫苗對照，入組350名6-35月齡受試者采用開放性（xìng）橋接試驗設計接種（zhǒng）兩劑本品，免疫（yì）程序均為0、30天。36-71月齡兒童接種（zhǒng）兩（liǎng）劑本品（pǐn）後30天，易感人群（免前中和抗（kàng）體<1:8）符合方案集（PPS）中，分（fèn）別以1:8/1:16/1:32/1:64為（wéi）陽性界值的抗EV71中和（hé）抗體陽轉率分（fèn）別為100%、99.62%、99.24%和97.92%，抗體幾何平均（jun1）滴度（GMT）為606.51，易感人群36-71月齡試驗組陽轉率和GMT均非劣效於（yú）同類疫苗36-71月齡（líng）對照組和本品（pǐn）6-35月齡對照組。全人群符合方案集（PPS）中，分別以1:8/1:16/1:32/1:64為陽性界（jiè）值的抗EV71中和抗體陽轉率分別為99.66%、99.31%、98.97%和97.77%，抗體幾何平均滴度（GMT）為693.87。按1:8為抗體陽性界值的陽轉率和GMT結果如（rú）表6所示（shì）。

表6全程免後（hòu）30天抗體GMT和陽轉率（按1:8為陽性界值）（PPS）

注：試驗組為本品（pǐn）36-71月齡受試者；對照組1為同（tóng）類疫苗36-71月（yuè）齡受試者；對照組2為本品6-35月齡（líng）受試（shì）者。#：36-71月齡本品與36-71月齡對照疫苗比較；&：36-71月齡本品與6-35月齡本品比較。

本品還采用接種（zhǒng）人體後（hòu）1個月血（xuè）清樣品進行了（le）針對5個不同基因型的EV71毒株交叉中和試驗，毒株包括C基因型的C2、C4、C5亞型和B基因型的B4、B5亞型。結果顯示，本品免疫機體（tǐ）誘導的抗體具有針對EV71其他基因（yīn）型的交（jiāo）叉中和能力（lì）。

在以（yǐ）上臨床試驗中獲得的安全性數據（jù）請參見【不良反應】項。

【貯藏】於2～8℃避（bì）光保存、運輸，嚴禁凍結。

【包裝】中硼矽玻璃管製注射劑瓶、注射（shè）液用鹵化（huà）丁（dīng）基橡膠塞，1瓶/盒；預灌封注（zhù）射器組合件（帶注射器），1支/盒。

【有效期】36個（gè）月。

【執行標準】YBS00482021

【批準文號】國藥準字（zì）S20160008、國藥準字S20215001

【上市許可持有人】

名稱：羞羞视频在线生物製品研究所有限責任公司

地址（zhǐ）：羞羞视频在线市江夏區鄭店黃（huáng）金工業園路1號

【生產企業】

企業名（míng）稱：羞羞视频在线生物製（zhì）品研究所（suǒ）有限責任公司

生產地址：羞羞视频在线市江夏區（qū）鄭店黃金工業園路1號

郵政（zhèng）編碼：430207

電話號碼：027-88913353

傳真號碼：027-88913353

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EV71 說明書（shū）（完整）.pdf