核準日期:2016年12月13日

修訂日期（qī）:2020年12月01日

      2011年09月28日

      2021年05月07日（rì）

      2023年02月28日

      2023年08月01日（rì）

腸道病毒71型滅活（huó）疫苗（Vero細胞（bāo））說（shuō）明書

請仔細閱讀說明（míng）書並在醫師指導下使（shǐ）用

【藥（yào）品名稱】

通用名稱：腸道病毒71型滅活（huó）疫（yì）苗（Vero細胞）

商（shāng）品名稱：武生依維樂

英文名稱：Enterovirus 71 Vaccine（Vero Cell），Inactivated

漢語拚音：Changdao Bingdu71 Xing Miehuo Yimiao（Vero Xibao）

【成分和性（xìng）狀】

本品係用腸道病毒71型（EV71 AHFY087VP5株）接種非洲綠猴腎細胞（簡稱Vero細胞），經培養、收獲病（bìng）毒（dú）液、濃縮、純（chún）化、滅活病毒和氫氧化鋁吸附製成，為乳白色混懸液體，可因（yīn）沉澱而分層，易搖散。

主要成分：滅活的EV71病毒。

輔料：氫氧化鋁、氯化鈉、磷酸氫二鈉、人血（xuè）白蛋白（bái）。

本品不含抑菌劑。

【接種對象（xiàng）】本疫苗適用於6月齡至71月齡EV71易感者。

【作用（yòng）與（yǔ）用途】 接種本品可刺激機體產生抗EV71的免疫力，用於預防EV71感（gǎn）染所致的手足口（kǒu）病。但（dàn）本品不能（néng）預防其（qí）他腸道（dào）病毒（包括柯薩奇病毒A組16型等）感染所致（zhì）的手足口病（bìng）。

【規格】每瓶（支）0.5ml，每（měi）1次人用劑（jì）量為0.5ml，含腸道病毒71型滅活疫苗中和抗體效價不低於3.0EU（EU代表中（zhōng）和抗體（tǐ）效價單位（wèi））。

【免疫程序和劑量】

用法：本疫苗推薦肌肉注射，注（zhù）射前須搖勻。注（zhù）射部位（wèi）為嬰兒的大腿前（qián）外側或兒童的上臂三角肌。

用量：基礎免疫程序為2劑次，間隔1個月。每次接種劑量為0.5ml。

本品是否需要進行加強免疫暫未確定。

【不良（liáng）反應】

1．本品臨床試驗

本品在國（guó）內進行的係列臨（lín）床（chuáng）試驗受試者總數為13502人，其中關鍵性注冊研（yán）究的保護效力試驗10245人，擴大（dà）使（shǐ）用人群試驗1597人，接種不同劑量本（běn）品共7424人。

按國際醫學科學組織委員會（huì）(CIOMS)推薦不良反應的發生率表（biǎo）示（shì）為：十分常（cháng）見（≥10%)，常見(1%～10%，含（hán）1%)，偶見（jiàn）(0.1%～1%，含（hán）0.1%)，罕見(0.01%～0.1%，含0.01%)，十分（fèn）罕見(＜0.01%)。

按（àn）照本品臨床試驗方案，對接種後0~7天內不良反應進行如下描述：

全（quán）身不（bú）良反應（yīng）：

十分（fèn）常見：發熱

常見：腹瀉、食欲下降、煩躁、惡心嘔吐、疲倦（juàn）乏力（lì）

偶見：咳嗽（sòu）、頭痛、肌痛（tòng）、蕁麻（má）疹、過敏性（xìng）皮炎、紅斑、皮疹、瘙癢症、斑丘疹、便秘、耳腫、超敏反應（yīng）

局部不良反應：

常見：硬結、紅斑、疼痛、腫脹、瘙癢

國內Ⅲ期臨床保護力試驗在10245名6-35月齡健康兒童中按0、28天（tiān）免疫程序接種（zhǒng）兩劑本品（320U）或安（ān）慰劑，安全性主（zhǔ）動監測1年。本品和安慰劑（jì）接種後0-7天總體不良反應發生率（lǜ）分（fèn）別為（wéi）46.28%和43.92%，其中征集性全身不良反應發生率分別為40.73%和39.14%，症（zhèng）狀為發熱、腹瀉、食欲下降、煩躁、惡心嘔吐（tǔ）、疲倦乏力等，以發（fā）熱為主，呈一過性；征集性局部不良（liáng）反應發生率分別為（wéi）11.06%和10.15%，症狀為接（jiē）種部（bù）位硬結、紅斑、觸痛、腫脹、瘙癢等（děng），以1級（輕度）為主，持續（xù）時間不超過3天，可自行緩（huǎn）解。本品和安慰（wèi）劑組第1劑免後0-56天總體非（fēi）征集性不良事件以1級為主，3級非征集性不良事件各症狀發生率均低於1%；嚴重程度達到3級（jí）以上的所（suǒ）有症狀均無組間差異。總體征集性不良反應/非征集性不良事件均以首劑較高，未見（jiàn）隨接種（zhǒng）劑次增加（jiā）的趨勢。

2. 同類產品境內外臨床試驗

除上述不良反應外，在同類產品境內外臨床試驗（yàn）中還（hái）觀察到如下不良反應：

全身（shēn）不良反應：過敏性紫癜

3．本品上市後監測

本品上市後Ⅳ期臨床（chuáng）試驗及安全性監（jiān）測還報告了以下不良事件，這些不良事件大多（duō）來自數量和特（tè）征難以確定的人群的自發報（bào）告，因此無法（fǎ）準確地估計其發生頻率或判（pàn）定與（yǔ）本品接種之間的相關性。

皮膚及皮下組織類疾病：過敏（mǐn）性皮炎、蕁麻疹、斑丘疹、猩紅熱（rè）樣皮疹、過敏性紫癜、血管（guǎn）性水腫；

血液及淋巴係統疾病：血小板（bǎn）減少性紫（zǐ）癜；

各類神經係統疾病：熱性驚厥；

全身性疾病及給藥部位各種反應：無菌性膿腫；

感染及侵染類疾病：膿腫。

如出現以上未提到的不（bú）適感（gǎn）覺，應及時與醫生取得聯（lián）係。

【禁忌】

下列（liè）情況嚴（yán）禁使用本品：

1. 已知對本品任何一（yī）種成分過敏者。

2. 發熱、急性疾病期患者及慢性疾病急性發作者。

3. 嚴重（chóng）慢（màn）性疾病禁（jìn）用。

【注意事項】

1. 本（běn）品嚴禁血管內注射。

2. 應備有腎上腺素等藥物和設備，以備偶有發生（shēng）嚴重過敏反應時急救（jiù）用。受種（zhǒng）者在接種本品後應在現場觀察至少30分鍾。

3. 下列情況應慎重（chóng）使用本品：

（1）患有血小（xiǎo）板減少症或者出血性疾病者，肌（jī）肉注射本品可能會引起出血（xuè）。

（2）正（zhèng）在接（jiē）受免疫抑製治療或免（miǎn）疫功能缺陷的（de）患者，接種本品產生的免疫反應可能會減弱。接種應推遲（chí）到治療結束後或確保其得到了很（hěn）好（hǎo）的保護。對慢性免疫功能缺（quē）陷的患者，即使基礎疾病可能會導致有限（xiàn）的免疫反應，也應推薦接種本品。

（3）未控製的癲癇患者和其他進行（háng）性神經係統疾病患者，如格林巴利綜合征等。

4. 同其他疫苗一樣，接種本品的人群不（bú）一定產（chǎn）生100%的保護效果。

5. 本品須置於兒童不（bú）可觸及處。

6. 使用時應充分搖勻，如疫苗瓶有裂紋、標簽不清或失效者、疫苗瓶內（nèi）有異物者均不得使用。

7. 開啟疫苗瓶和注射時（shí），切勿使消毒（dú）劑接觸（chù）疫苗。

8. 本品嚴禁凍結。開啟後應立即使用。

9. 接種本品與（yǔ）注射人免疫球蛋白應至少（shǎo）間隔1個月（yuè）以上，以免（miǎn）影響免疫效果（guǒ）。

【藥物（wù）的相互作用】

1. 與其他疫苗同時接種：目前尚無充分數據評價本品與其他疫苗同時接種的影響。

2. 免（miǎn）疫抑製（zhì）藥物：免疫抑製劑、化療藥物、抗代謝（xiè）藥物、烷化劑、細胞毒素類藥物、皮（pí）質類（lèi）固醇類藥物等，可能會降低機體對本品的（de）免疫應答。

3. 正（zhèng）在接受治療的患者：對（duì）於（yú）正在使用藥物的人群，為避（bì）免（miǎn）可（kě）能的藥物間相（xiàng）互作用，接種本品前建議谘詢專業醫師。

【臨床試驗（yàn）】

1. Ⅲ期關（guān）鍵性注冊臨床試驗

本品國內Ⅲ期關鍵性（xìng）注冊臨床試驗（yàn）采用隨機（jī）、雙盲、安慰劑對照、多中心研究設（shè）計，評價了10245名6-35月齡（líng）健康兒童受試者基礎免疫（yì）在0天和28天（tiān）接（jiē）種（zhǒng）本品（320U）2劑次的保護效力、安全性和免疫原性。

（1）保護效力試驗結果

本研究臨床主要終點為接（jiē）種本品或安慰劑的受試者在有效隨（suí）訪期（1年內）由EV71病毒感（gǎn）染引起（qǐ）的手足（zú）口病的（de）發（fā）生率。病例判定標準：臨床手足口病診斷且病原學檢測（以腸道病毒核酸檢測為主）陽性。所（suǒ）有病（bìng）例均（jun1）經過病原學結果複測和專家組（zǔ）進行病例確認（rèn）。臨床試驗（yàn）結果：FAS集（10226例）全程免（miǎn）疫本（běn）品1年內預防由EV71感染所致（zhì）的任何程度手足口病（bìng）的保護效力保守性估計為（wéi）85.41%（95%CI：65.65%-93.81%）；PPS集（9846例）為84.26%（95%CI：62.77%-93.35%）。整體人群和（hé）各年齡段保護效（xiào）力、發病密度和效果指數結果詳見下表1-4所示，其中發病密度及保（bǎo）護率采用Poisson回歸模（mó）型計算。

本研究未觀察（chá）到本品對其他腸道病毒（如柯薩奇病毒A組16型）感染導（dǎo）致的手足口病的保護。

表（biǎo）1. 全程（chéng）免（miǎn）疫後1年內對手足口病的預防保（bǎo）護效果 （FAS集）

表2. 全程免疫後1年內預（yù）防EV71感染的手足口病（bìng）的發病密度保守（shǒu）性估計

表（biǎo）3. 全程（chéng）免疫後1年內預（yù）防EV71感染的手足口病（bìng）的效果指數

表4. 各年齡段全程免（miǎn）疫後（hòu）1年內對EV71感染的手足口病的預防保（bǎo）護效（xiào）果（FAS集）

本品還進行了接種第2年的（de）臨床持續（xù）保護力觀察（試驗組觀察5051.78人年，安慰（wèi）劑（jì）組觀察5098.39人年），估（gū）計疫苗預防EV71感染手足口病的保護率為98.2%（95%CI: 91.9%-100.0%）。

（2）免疫原性及（jí）持久性研究結果

本研（yán）究免疫（yì）原性觀察亞組進行了免後為（wéi）期兩年的持久性（xìng）研究，評價接種兩劑免疫後抗EV71中和抗體陽轉率（免前抗體陰性易感（gǎn）者免後中和抗體≥1:8，免前抗（kàng）體陽性非（fēi）易感者免後中和（hé）抗體4倍及以上增長）和抗體幾何（hé）平均滴度值（GMT）。結果如（rú）表（biǎo）5所示。

表5. 免疫原性亞組人（rén）群全程免疫後不同時期抗體水平和陽轉率（PPS）^*

*中和抗體測定根據世界衛生組織標準方法，由中國食（shí）品（pǐn）藥品檢定研（yán）究院采用RD細胞培養微（wēi）量中和試驗（細胞病變抑製法）於不同時間點完成檢測。免疫原性和免疫（yì）持（chí）久性數（shù）據集采用免前抗EV71中和抗體陰性人群。

2. 擴（kuò）大使用人群臨床試驗

本品國內擴大使用人群臨（lín）床試驗采用隨機、盲（máng）法、同類疫苗對照結合橋（qiáo）接（jiē）試驗設計，評價本品在36-71月齡兒童中（zhōng）的免疫原（yuán）性和安全性。入組36-71月齡受試者1250例，按照1:1比例隨機分配接種兩劑本品或同類疫苗對照，入組（zǔ）350名6-35月齡受試者采（cǎi）用開放性橋接試驗設計接種兩劑本品，免（miǎn）疫程序均為0、30天。36-71月齡兒童接種兩劑本品後30天，易感人群（免前中和抗體<1:8）符合方案集（PPS）中，分別以1:8/1:16/1:32/1:64為（wéi）陽性界值的抗（kàng）EV71中和抗體陽轉率分別為100%、99.62%、99.24%和97.92%，抗體幾何平均滴度（GMT）為606.51，易感人群（qún）36-71月齡試驗（yàn）組陽轉率和（hé）GMT均非劣效於同類疫苗36-71月齡對照組和（hé）本品6-35月齡對照組。全人群符合方案集（PPS）中，分別以1:8/1:16/1:32/1:64為（wéi）陽性界值（zhí）的抗EV71中和抗體陽轉率分別為99.66%、99.31%、98.97%和97.77%，抗（kàng）體（tǐ）幾何平均滴度（GMT）為693.87。按1:8為抗體陽性界值的（de）陽轉率和GMT結果如表6所示。

表6全程免後30天抗體GMT和陽轉率（按1:8為陽性界值）（PPS）

注：試驗組為本品36-71月齡受試者；對（duì）照組1為同類疫苗36-71月齡受（shòu）試者；對照組2為（wéi）本品6-35月齡受試者。#：36-71月齡本品與36-71月齡對照疫（yì）苗比較；&：36-71月齡本品與6-35月齡本品比較。

本品還采用接種人（rén）體後1個月血清（qīng）樣（yàng）品進（jìn）行了針（zhēn）對5個不同基（jī）因型的EV71毒株（zhū）交叉中和試驗，毒株包括C基因型的C2、C4、C5亞型和B基（jī）因型的B4、B5亞型。結果顯（xiǎn）示，本品免（miǎn）疫機體誘導的抗體具有針對EV71其他基因型的交叉中（zhōng）和能力。

在以上臨床試驗中獲得的安全性數據請參見【不良反應】項（xiàng）。

【貯藏】於2～8℃避光保存、運輸，嚴禁凍結。

【包裝】中硼矽玻璃管製注射劑瓶、注射（shè）液用鹵化丁基橡（xiàng）膠塞，1瓶/盒；預灌封注射（shè）器組（zǔ）合件（帶注（zhù）射（shè）器），1支/盒。

【有效期】36個月（yuè）。

【執行標（biāo）準】YBS00482021

【批準文（wén）號】國藥準字S20160008、國（guó）藥準字S20215001

【上市許（xǔ）可持有人】

名稱：羞羞视频在线生物製品研究所（suǒ）有限責任公司

地（dì）址：羞羞视频在线市江（jiāng）夏區鄭店黃金工業園路1號

【生產企業】

企業（yè）名稱：武（wǔ）漢生物製品研究所有限責任公（gōng）司

生產地址（zhǐ）：羞羞视频在线市江夏區鄭店黃金工業園路1號

郵（yóu）政編碼：430207

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EV71 說明書（完整（zhěng））.pdf